Препарат Левемир® Пенфилл® производится методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae. Является растворимым базальным аналогом человеческого инсулина пролонгированного действия с плоским профилем действия. Профиль действия препарата Левемир® Пенфилл® значительно менее вариабелен по сравнению с изофан-инсулином и инсулином гларгин.
Пролонгированное действие препарата Левемир® Пенфилл® обусловлено выраженной самоассоциацией молекул инсулина детемир в месте инъекции и связыванием молекул препарата с альбумином посредством соединения с боковой жирнокислотной цепью. Инсулин детемир по сравнению с изофан-инсулином к периферическим тканям-мишеням поступает медленнее. Эти комбинированные механизмы замедленного распределения обеспечивают более воспроизводимый профиль абсорбции и действия препарата Левемир® Пенфилл® по сравнению с изофан-инсулином.
Для доз 0,2–0,4 ЕД/кг 50% от максимального эффекта препарата наступает в интервале от 3–4 до 14 ч после введения. Продолжительность действия составляет до 24 ч, в зависимости от дозы, что обеспечивает возможность однократного и двукратного ежедневного введения. При двукратном введении Css препарата достигается после введения 2–3 доз препарата.
После п/к введения наблюдался фармакодинамический ответ, пропорциональный введенной дозе (максимальный эффект, продолжительность действия, общий эффект).
В длительных исследованиях были продемонстрированы низкие показатели вариабельности концентрации глюкозы плазмы натощак день ото дня при лечении пациентов препаратом Левемир® Пенфилл® в отличие от изофан-инсулина.
В исследованиях применение комбинированной терапии препаратом Левемир® Пенфилл® и пероральными гипогликемическими препаратами привело к снижению риска развития легкой ночной гипогликемии на 61–65% в сравнении с применением изофан-инсулина.
Было проведено открытое рандомизированное клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2, не достигших целевых показателей гликемии на фоне терапии пероральными гипогликемическими препаратами. Исследование началось с 12-недельного подготовительного периода, во время которого пациенты получали комбинированную терапию лираглутидом в сочетании с метформином, и на фоне которой 61% пациентов достиг показателя НbА1с <7%. 39% пациентов, не достигших целевых значений гликемии на фоне проведенной комбинированной терапии лираглутидом с метформином, были рандомизированы в 2 терапевтические группы для получения дальнейшего лечения. Пациентам одной из терапевтических групп дополнительно к терапии лираглутидом с метформином был назначен препарат Левемир® Пенфилл® в ежедневной однократной дозе; пациенты другой продолжали получать лираглутид в комбинации с метформином в течение последующих 52 нед. На протяжении этого периода терапевтическая группа, получавшая дополнительно к терапии лираглутидом с метформином ежедневную однократную инъекцию препарата Левемир®Пенфилл®, продемонстрировала дальнейшее снижение показателя НbА1с с исходных 7,6% до уровня 7,1% в конце 52-недельного периода, при отсутствии эпизодов тяжелой гипогликемии. При добавлении дозы препарата Левемир® Пенфилл® к терапии лираглутидом сохранялось преимущество последнего в отношении статистически значимого уменьшения массы тела у пациентов.
В долгосрочных исследованиях (>6 мес) с участием пациентов с сахарным диабетом типа 1 показатель концентрации глюкозы в плазме крови натощак был лучше на фоне лечения препаратом Левемир® Пенфилл® по сравнению с применением изофан-инсулина в базис-болюсной терапии. Гликемический контроль (НbА1с) на фоне терапии препаратом Левемир®Пенфилл® был сравним с таковым при лечении изофан-инсулином, но с более низким риском развития ночной гипогликемии и отсутствием увеличения массы тела на фоне применения препарата Левемир® Пенфилл®.
Результаты клинических исследований по оценке базис-болюсного режима инсулинотерапии свидетельствуют о сопоставимой частоте развития гипогликемий в целом на фоне терапии препаратом Левемир® Пенфилл® и изофан-инсулином. Анализ развития ночных гипогликемий у пациентов с сахарным диабетом типа 1 продемонстрировал значительно более низкую частоту развития легких ночных гипогликемий на фоне применения препарата Левемир® Пенфилл® (когда пациент самостоятельно может устранить состояние гипогликемии и гипогликемия подтверждена результатом измерения концентрации глюкозы в капиллярной крови — менее 2,8 ммоль/л или глюкозы в плазме крови — менее 3,1 ммоль/л), по сравнению с таковой при применении изофан-инсулина; при этом между двумя исследуемыми препаратами не выявлено различий по частоте наступления эпизодов легких ночных гипогликемий у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Профиль ночной гликемии является более плоским и ровным у препарата Левемир® Пенфилл® по сравнению с изофан-инсулином, что отражается в более низком риске развития ночной гипогликемии. При применении препарата Левемир® Пенфилл® наблюдалась выработка антител. Однако этот факт никак не влияет на гликемический контроль.
Беременность
В ходе рандомизированного контролируемого клинического исследования, включающего 310 беременных женщин с сахарным диабетом типа 1, проводилась оценка эффективности и безопасности препарата Левемир® Пенфилл® в базис-болюсном режиме терапии (152 пациентки), по сравнению с изофан-инсулином, в комбинации с инсулином аспарт (158 пациенток), применяемым в качестве прандиального инсулина.
Результаты исследования показали, что у пациенток, получавших препарат Левемир® Пенфилл®, отмечено схожее по сравнению с группой, получающей изофан-инсулин, снижение показателя НbА1с на 36-й нед беременности. Группа пациенток, получавших терапию препаратом Левемир®Пенфилл®, и группа, получавшая терапию изофан-инсулином, на протяжении всего периода беременности демонстрировали сходство по общему профилю НbА1с.
Целевой уровень НbА1с <6% на 24-й и 36-й нед беременности был достигнут у 41% пациенток в группе терапии препаратом Левемир® Пенфилл® и у 32% пациенток в группе терапии изофан-инсулином.
Концентрация глюкозы натощак на сроках беременности 24 и 36 нед был статистически значимо ниже в той группе женщин, которая принимала препарат Левемир® Пенфилл®, по сравнению с группой, получавшей терапию изофан-инсулином. В течение всего периода беременности не было выявлено статистически значимых различий между пациентками, получавшими препарат Левемир® Пенфилл® и изофан-инсулин, по частоте развития эпизодов гипогликемий.
Обе группы беременных женщин, получавшие лечение препаратом Левемир® Пенфилл® и изофан-инсулином, продемонстрировали аналогичные результаты по частоте наступления у них нежелательных явлений в течение всего периода беременности; однако выявлено, что в количественном отношении частота наступления серьезных нежелательных явлений у пациенток в течение всего срока беременности (61 (40%) против 49 (31%), у детей в течение периода внутриутробного развития и после рождения (36 (24%) против 32 (20%) была выше в группе лечения препаратом Левемир® Пенфилл® по сравнению с группой терапии изофан-инсулином.
Количество живорожденных детей от матерей, которые забеременели уже после того, как были рандомизированы в терапевтические группы для получения лечения одним из испытуемых препаратов, составило 50 (83%) в группе лечения препаратом Левемир® Пенфилл® и 55 (89%) — в группе лечения изофан-инсулином. Количество детей, родившихся с врожденными пороками развития, составило 4 (5%) в группе лечения препаратом Левемир® Пенфилл® и 3 (2%) — в группе лечения изофан-инсулином.
Дети и подростки
Эффективность и безопасность применения препарата Левемир® Пенфилл® у детей была изучена в ходе 2 контролируемых клинических исследований продолжительностью 12 мес с участием подростков и детей в возрасте старше двух лет, страдающих сахарным диабетом типа 1 (всего 694 пациента); одно из этих исследований включало в общей сложности 82 ребенка с сахарным диабетом типа 1 в возрастной категории от 2 до 5 лет. Результаты этих исследований продемонстрировали, что гликемический контроль (HbA1c) на фоне терапии препаратом Левемир®Пенфилл® был сравним с таковым при лечении изофан-инсулином при их назначении в базис-болюсной терапии. Кроме того, отмечен более низкий риск развития ночной гипогликемии (на основании значений концентрации глюкозы в плазме, измеренных пациентами самостоятельно) и отсутствие прироста массы тела (стандартное отклонение для массы тела, скорректированной в соответствии с полом и возрастом пациента) на фоне лечения препаратом Левемир® Пенфилл® по сравнению с применением изофан-инсулина. Одно из клинических исследований было продлено еще на 12 мес (в общей сложности получены клинические данные за 24 мес) с целью получения более полной базы данных для проведения оценки образования у пациентов антител на фоне долговременного лечения препаратом Левемир® Пенфилл®.
Полученные в ходе исследования результаты свидетельствуют о том, что в течение первого года лечения на фоне приема препарата Левемир® Пенфилл® произошло увеличение уровня антител к инсулину детемир; однако к концу 2-го года лечения уровень образования антител к препарату Левемир® Пенфилл® снизился у пациентов до уровня, незначительно превышающего исходный на момент начала терапии препаратом Левемир® Пенфилл®. Таким образом, доказано, что образование антител у больных сахарным диабетом на фоне лечения препаратом Левемир®Пенфилл® не оказывает отрицательного влияния на уровень гликемического контроля и дозу инсулина детемир.
Фармакокинетика
Абсорбция
Cmax в плазме крови достигается через 6–8 ч после введения.
При двукратном ежедневном режиме введения Css препарата в плазме крови достигается после 2–3 введений.
Внутрииндивидуальная вариабельность всасывания ниже у препарата Левемир® Пенфилл® по сравнению с другими препаратами базального инсулина.
Клинически значимых межполовых различий в фармакокинетике препарата Левемир® Пенфилл®выявлено не было.
Распределение
Средний Vd препарата Левемир® Пенфилл® (приблизительно 0,1 л/кг) указывает на то, что высокая доля инсулина детемир циркулирует в крови.
Метаболизм
Инактивация препарата Левемир® Пенфилл® сходна с таковой у препаратов человеческого инсулина; все образующиеся метаболиты являются неактивными.
Результаты исследований связывания белков in vitro и in vivo показывают отсутствие клинически значимых взаимодействий между инсулином детемир и жирными кислотами или другими препаратами, связывающимися с белками.
Выведение
Терминальный T1/2 после п/к инъекции определяется степенью всасывания из подкожной ткани и составляет 5–7 ч в зависимости от дозы.
Линейность
При п/к введении концентрации в плазме крови были пропорциональны введенной дозе (Cmax, степень всасывания).
Не выявлено фармакокинетическое или фармакодинамическое взаимодействие между лираглутидом и препаратом Левемир® Пенфилл®, в равновесном состоянии, при одновременном введении пациентам с сахарным диабетом типа 2 препарата Левемир® Пенфилл® в однократной дозе 0,5 ЕД /кг и лираглутида в дозе 1,8 мг.
Особые группы пациентов
Фармакокинетические свойства препарата Левемир® Пенфилл® были исследованы у детей (6–12 лет) и подростков (13–17 лет) и сравнены с фармакокинетическими свойствами у взрослых с сахарным диабетом типа 1. Различий не выявлено.
Клинически значимых различий в фармакокинетике препарата Левемир® Пенфилл® между пожилыми и молодыми пациентами или между пациентами с нарушениями функции почек и печени и здоровыми пациентами не выявлено.
Данные доклинических исследований по безопасности
Исследования in vitro, в человеческой клеточной линии, включая исследования по связыванию с рецепторами инсулина и ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста), показали, что инсулин детемир имеет низкое сродство к обоим рецепторам и мало влияет на рост клеток по сравнению с человеческим инсулином. Доклинические данные, основанные на обычных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, токсического влияния на репродуктивную функцию, не выявили какой-либо опасности для человека.