Возможно: кратковременное онемение слизистой оболочки полости рта, сонливость, общая слабость, снижение скорости психомоторной реакции; у детей возможно парадоксальное развитие бессонницы, раздражительности и эйфории.
Редко: головокружение, головная боль, сухость во рту, тошнота, фотосенсибилизация, парез аккомодации, нарушение координации движений, тремор.

Взрослым внутрь - по 30-50 мг 1-3 раза/сут. Курс лечения - 10-15 дней. В качестве снотворного средства - по 50 мг перед сном. В/м - в дозах 50-250 мг; в/в капельно - 20-50 мг.
При приеме внутрь разовые дозы для детей в возрасте до 1 года - 2-5 мг; от 2 до 5 лет - 5-15 мг; от 6 до 12 лет - 15-30 мг.
Наружно применяют 1-2 раза/сут.

С осторожностью применяют дифенгидрамин при беременности и в период лактации.
В период лечения не следует подвергаться воздействию солнечного излучения, необходимо избегать употребления алкоголя.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
С осторожностью применяют у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

При одновременном применении усиливает действие этанола и препаратов, угнетающих ЦНС.
При одновременном применении ингибиторы МАО усиливают антихолинергическую активность дифенгидрамина.
Антагонистическое взаимодействие отмечается при совместном назначении с психостимуляторами.
Снижает эффективность апоморфина как рвотного средства при лечении отравления. Усиливает антихолинергические эффекты препаратов с холиноблокирующей активностью.